Pilíř 2 je zaměřen na tematické priority evropské výzkumné a inovační politiky. Je rozdělen na šest klastrů (=tematických seskupení). Kromě toho spadá pod Pilíř 2 i Společné výzkumné středisko EU (JRC), které funguje jako vědecká a znalostní služba Evropské komise. Poskytuje nezávislou odbornou vědeckou a technickou podporu politikám EU, zejména prostřednictvím modelování, monitorování a analýz. Mezi nové aktivity JRC patří například vedení iniciativy Nový evropský Bauhaus nebo zkoumání alternativy pro širší a lepší spolupráci s občany.
Pilíř 2 má nejvíce styčných bodů pro tematické propojení s prioritami RIS3. Jednotlivé tematické oblasti – klastry mají v mnoha případech přímou spojitost s doménami specializace RIS3:
| Klastr pilíře 2 programu HE | Dominantní doména specializace RIS3 |
| Zdraví | Pokročilá medicína a léčiva |
| Kultura, kreativita a inkluzivní společnost | Kulturní a kreativní odvětví akcelerátorem rozvoje |
| Civilní bezpečnosti pro společnost | Pokročilé materiály, technologie a systémy; Elektronika a digitální technologie |
| Digitalizace, průmysl a vesmír | Elektronika a digitální technologie; Pokročilé materiály, technologie a systémy; Digitalizace a automatizace výrobních technologií; Technologicky vyspělá a bezpečná doprava |
| Klima, energetika a doprava | Pokročilé materiály, technologie a systémy; Digitalizace a automatizace výrobních technologií; Ekologická doprava; Technologicky vyspělá a bezpečná doprava; Inteligentní sídla |
| Potraviny, bioekonomika, přírodní zdroje, zemědělství a životní prostředí | Zelené technologie a bioekonomika; Inteligentní sídla |
